5. – A kelátképzéssel kapcsolatos viták gyökerei

0

EDTA-val kapcsolatos aggályok

A kelátterápiával kapcsolatban három halálesetről számoltak be, amelyek Na2EDTA alkalmazása után szívmegálláshoz vezető hipokalcémiához kapcsolódtak. Ezek valójában gyógyszerelési hibák voltak, és nem szabad, hogy a CaNa2EDTA, a toxikus fémek kelátképzésére általában javallott forma biztonságosságára reflektáljanak.

A CaNa2EDTA elsősorban az extracelluláris folyadékokban oszlik el, és az egyik fő hátránya, hogy az ólom más szövetekből átterjed az agyba. Egy vizsgálatban a DMSA-val történő kezelés szervetlen higany expozíciót követően a motoros axonokban a higany emelkedését okozta, valószínűleg a nem idegszövetekből, például a veséből és a májból mobilizálódott higany újraelosztása miatt. Vegyes jelentések szerint az EDTA nem lépi át a vér-agy gátat, de ez ellentétben áll azokkal a jelentésekkel, amelyek szerint az EDTA az ólommérgezés vagy a higanymérgezés fokozott tüneteit okozhatja.

A CaNa2EDTA, DMSA és DMPS esetében a májtranszamináz-aktivitás átmeneti emelkedéséről számoltak be, de a májtoxicitás a gyógyszer abbahagyásával megszűnik. A CaNa2EDTA-hoz társuló bőrelváltozások cinkhiányhoz kapcsolódhatnak.

Kelátterápia gyermekeknél

A New England Journal of Medicine-ben (2001) megjelent egyetlen vizsgálatra hivatkoznak azok a hatóságok, amelyek azt javasolják, hogy a kelátterápiát csak erősen emelkedett ólomtartalmú vérszintek esetén alkalmazzák gyermekeknél. Egy korai, ambiciózus, DMSA kelátterápiát alkalmazó vizsgálatban, amelyet 780, a “Cincinnati kohorszba” felvett gyermeken végeztek, a gyógyszert kapó gyermekek vérének ólomszintje átmenetileg csökkent a kontrollcsoporthoz képest; a 36 hónapos követéskor azonban a kezelt gyermekek vérének ólomszintje újra emelkedett. Ezen a 3 éves határon nem volt szignifikáns különbség a kezelt és a kontrollcsoportok között sem a vér ólomszintje, sem a neurokognitív eredmények tekintetében. Ez a vizsgálat nagyon agresszív protokollt alkalmazott, 26 napos terápiával, egy, két vagy három fordulóban. Jelenleg a kelátképző szereket általában többször rövidebb ideig adják, a kúrák között pedig van idő, hogy a szervezet ásványi anyagai feltöltődjenek. Ez az agresszív terápia nagyon is jól kiüríthette az alapvető ásványi anyagokat ebből a veszélyeztetett populációból. A vitamin- és ásványianyag-pótlás nem lehetett megfelelő, és ezt ellensúlyozhatta a kelátor egyidejű adagolása (a kiegészítő ásványi anyagok adagjáról és a kezelés betartásáról nem számoltak be). Shannon és munkatársai hasonló kritikát fogalmaztak meg.

Az amerikai Nemzeti Egészségügyi Intézetek (NIH) http://www.clinicaltrials.gov  weboldalán regisztrált, az autizmus kezelésére szolgáló kelátterápiával kapcsolatos vizsgálatot “befejezettnek” jelezték, az utolsó frissítés 2009. október 13-án történt. Amikor megkeresték a NIH képviselőjét, hogy frissítse a helyzetet, azt válaszolta, hogy a kísérletet még a toborzás előtt leállították, mivel egy 120 patkányon végzett vizsgálatban bizonyos káros hatásokat észleltek. Ez a Stangle és munkatársai által végzett vizsgálat egyértelműen kimutatta, hogy egyetlen háromhetes, nagy dózisú DMSA kezelés javította a tanulást, a figyelmet és az arousal szabályozást az ólomnak kitett patkányoknál a korai szülés utáni időszaktól a késői serdülőkorig tartó időszakban. A kezelés a vér és az agy ólomszintjét is csökkentette. Ami az autizmussal kapcsolatos kísérlet törlését kiváltotta, az egy lehetséges káros gyógyszerhatás észlelése volt, amely a DMSA-val kezelt, nem exponált patkányoknál a nem exponált, kezeletlen patkányokhoz képest kedvezőtlen kognitív hatások formájában jelentkezett.

Ez a kulcsfontosságú állatkísérlet vezetett egy nagyszabású, nagy nyilvánosságot kapott, gyermekeken végzett vizsgálat törléséhez. A vizsgálat törlése és a klinikai gyakorlat szempontjából való jelentőségének értékelésénél több kérdés is lényeges. A gyógyszerek mellékhatásai gyakoriak, ezért a gyógyszereket általában nem adják a szükségességük jelzése nélkül. (A toxikus és az esszenciális elemek kiválasztásának értékelésére szolgáló, a kezelés előtti és utáni kihívásvizsgálatot alább tárgyaljuk). A Stangle és munkatársai által végzett vizsgálatban nem adtak ásványi anyagpótlást, és az ólmon kívül más ásványi anyagokat nem elemeztek. A DMSA közismerten fokozza számos elem, különösen a cink kiválasztását. A cinkhiány károsítja a fiatalok neurokognitív fejlődését. Ezenkívül Stangle és munkatársai patkányait “agresszív” protokoll szerint kezelték, 50 mg/kg/nap DMSA-val 21 napon keresztül; ez a dózis jóval magasabb, mint az amerikai élelmiszer- és gyógyszeripari hatóság által jóváhagyott, 30 mg/kg/nap maximális címkeadag, amelyet általában kevesebb, mint egy hétig alkalmaznak egyszerre gyermekeknél. Valószínű, hogy a DMSA-nak tulajdonított káros hatások az esszenciális elemek hiányából adódtak, amely hatás kiválóan elkerülhető.

Összefoglalva, a Stangle és munkatársai által végzett vizsgálat fontos jelenlegi klinikai gyakorlatot sértett meg azzal, hogy a gyógyszert nagy dózisban, hosszabb időn keresztül adták be, amikor nem volt szükségességre utaló jel; és nem értékelték az esszenciális ásványi anyagok veszteségét, és nem biztosították az ásványi anyagok megfelelő pótlását az egészségügyi következmények elkerülése érdekében.

Kelátképződés a különböző szövetekben és újraelosztás

A kelátképző anyagok néhány óra vagy nap alatt viszonylag gyorsan kiválasztódnak. Ezzel szemben a toxikus elemek hosszú idő alatt felhalmozódhatnak, és különböző testrészekben oszlanak meg, amelyek nem mindegyike egyformán hozzáférhető a kelátképző szerek számára. Általában a kelátképző szer először a legkönnyebben hozzáférhető fémeket mobilizálja, jellemzően a plazmában, a vesében, a májban, majd kisebb mértékben a csontokban és a központi idegrendszerben. Amint azt fentebb tárgyaltuk, az idegrendszerben lévő mérgező fémeket a legjobb konzervatív módon, ismételt, szerény kezelésekkel és több hatóanyag alkalmazásával kezelni. Ismételt adagolással a toxikus elemek legkönnyebben hozzáférhető “medencéi” kimerülnek, de az újrakiegyenlítődés lassan pótolja a toxikus elemeket a jobban hozzáférhetőbb testrészekben. Ez nyilvánvaló a vérben lévő szintek visszaesésében, a kelátorképző abbahagyását követően, ami két fontos tényre világít rá.

(i) A vér és a vizelet rossz helyettesítő anyagok az élet során felhalmozódott toxinok (testterhelés) mérésére. A vizelet, a vér és a haj szokásos laboratóriumi mérései az elmúlt napokban vagy hónapokban történt expozíciót, és kisebb mértékben a veseterhelést jelzik.

(ii) A csontokban és lágyszövetekben lekötött toxikus elemek nem teljesen immobilizálódnak; visszavándorolnak a véráramba és ezáltal a szövetekbe, ahol ismét toxikus hatást fejtenek ki. Fontos, hogy a kelát-provokáció előtt jobban megértsük a szervezetben lévő, biológiailag hozzáférhető toxikus elemek azon mennyiségeit, amelyek nem feltétlenül tükröződnek az alapszintű vér- vagy vizeletszintekben.

(iii) A kelátképző szer bevezetése a szervezetbe mind az esszenciális, mind a toxikus kationok eltolódását okozza. A kelátterápiák agresszív beindításakor általánosan jelentett tünetek fokozódását a kelátképzők bármilyen alkalmazásának ellenjavallataként említik. Mindazonáltal javulásról számoltak be alacsony kezdeti dózisok és a beteg tűrőképességének megfelelő fokozatos titrálás esetén (amit inkább maratoni, mint sprintes kezelésként jellemeznek).

Vizsgálatok a toxikus fémek azonosítására és a terápia előrehaladásának követésére

A toxikus elemek toxikológiailag jelentős szintjei nem feltétlenül jósolhatók meg az expozíciós anamnézisből, mivel a releváns expozíciókat nem feltétlenül kérdezik le, nem ismerik fel, vagy nem emlékeznek rájuk. Továbbá a fémek mobilizálódása a szervezet különböző kompartmentjeiből bizonyos stresszorok, például betegség, trauma, éhezés, terhesség, életszakasz (pl. menopauza) és szélsőséges érzelmi hatások miatt is bekövetkezhet. A személy alkatától, genetikai adottságaitól, étrendjétől, életmódjától és érzékenységétől függően a beteg szenvedhet toxikus fémhatásoktól anélkül, hogy egyértelmű lenne az expozíció előzménye. Gyakori klinikai tapasztalat, hogy a krónikus állapotokat (pl. neurológiai zavarok egy jelentős mennyiségű tonhalat fogyasztó tanárnál) csak az emelkedett szinteket azonosító vizsgálatot követően hozzák összefüggésbe a kiváltó toxikus elemekkel.

Nehéz következtetéseket levonni a fémek egészségre gyakorolt káros hatásairól a nettó visszatartás, azaz a fémek asszimilációs és kiválasztási sebességének az élet során mért különbségei nélkül. Ezenkívül a klinikusoknak információkra van szükségük a terápia irányításához. A fémeket leggyakrabban a vizeletben, a teljes vérben, a vörösvértestekben, ritkábban a hajban, vagy ritkábban a körmökben elemzik.

A nettó visszatartás, vagy legalábbis a biológiailag könnyen hozzáférhető fémterhelés értékelésének egyik leghatékonyabb módszere a vizeletben lévő fémek szintjének összehasonlítása egy gyógyszeres kelátképző szer, például CaNa2EDTA, DMSA vagy DMPS beadása előtt és után. Ezt az eljárást, amelyet különbözőképpen “mobilizációnak”, “kelációs kihívásnak” vagy “provokációs” vizsgálatnak neveznek, nem fogadják el általánosan standard eljárásként. A kritikák között szerepelnek a kelátképző gyógyszerek kockázatai, valamint a provokációs eredmények nem megfelelő összehasonlítása a populációs normákkal, nem pedig a beteg alapkoncentrációjával. Sőt, egyesek odáig mennek, hogy azt mondják, hogy a fémek bármilyen vizsgálata, amikor az expozíciót nem azonosították, vagyis amikor nincs okunk feltételezni az ismert környezeti előzmények alapján, hogy a toxinok szintje emelkedett lehet, nem megfelelő, mert a hamis pozitív eredmények nem megfelelő, hatástalan terápiához és az ezzel járó kockázatokhoz vezethetnek. A kelátképzés diagnosztikai célú alkalmazását a fogászati amalgám eltávolítását követően, vagy olyan tünetmentes betegeknél, akiknek a vizelet- vagy vérszintje a populációs normákhoz közelít, 2005-ben az Agency for Toxic Substances and Disease Registry munkatársai nem tartották megfelelőnek. A provokációs tesztnek a nettó visszatartás megítélésére történő alkalmazásával kapcsolatos másik kritika a szabványos protokoll, a laboratóriumi referenciatartományok és az eredmények értelmezésére vonatkozó útmutatás hiánya. Mindazonáltal ezek a hiányosságok alapvetően nem érvénytelenítik a koncepciót; az ezzel kapcsolatos munka megkezdődött. Hansen és munkatársai ilyen normákat állapítottak meg a négyórás vizeletgyűjtéssel egybekötött orális DMPS-tesztet magában foglaló protokollra vonatkozóan, 2223 luxemburgi állampolgár körében.

A kihívás előtti és utáni vizsgálat lehetővé teheti a klinikus számára, hogy megállapítsa, melyik kelátképző szer a leghatékonyabb a beteg számára, és orális szerek alkalmazása esetén az esetleges felszívódási vagy toleranciaproblémák is azonosíthatók. Egy nyitott kutatási kérdés a kelátképző kezelések hosszabb időtartama alatt kiválasztódó fémek változásával kapcsolatos; vajon egy olyan személynél, akinek magas a több fém szintje, az egyiket kezdetben előnyben részesíti-e a kelátképzés, és az ismételt kezelések során idővel kiválasztódik-e egy második, majd egy harmadik fém. Ez a kutatás segítené a kelátképző tesztek értelmezését, valamint bővítené magával a kelátterápiával kapcsolatos ismereteket.

A kiindulási és a provokált vizeletszintek összehasonlítása bevett gyakorlat, és ezt használták az autista gyermekeknél alkalmazott kelátterápia vizsgálatába való bekerülés meghatározására. Ebben a vizsgálatban azonban néhány gyermeknél a tünetek súlyosbodtak. Az ilyen rosszabbodást a toxikus fémek újraeloszlásának tulajdonítják, mivel a kiválasztási mechanizmusok elégtelenek, ami egyes szakembereket arra késztet, hogy érzékeny, törékeny betegeknél előzetesen a provokálatlan elemzéseket részesítsék előnyben. A terápiát a szülői, gondozói és betegmegfigyelések irányíthatják.

Egyéb potenciális gyógyszeres kelátorok

A monoizoamil DMSA (MiADMSA) egy fejlesztés alatt álló potenciális gyógyszerjelölt. Az ólomnak vagy arzénnek kitett fiatal patkányokban a MiADMSA a májban és a vesében a metallotionin, a májban és az agyban pedig a glutation szintézisét fokozta, valamint jelentősen csökkentette a szövetek glutation-diszulfid szintjét. A MiADMSA képes mobilizálni az intracellulárisan kötött kadmiumot, és úgy látják, hogy közvetett antioxidáns hatást fejt ki azáltal, hogy eltávolítja a kadmiumot a káros oxidációs reakciók helyszínéről.

A DMSA analógjai képesek áthatolni a biomembránokon, és hatékonyabbak az arzénterhelés csökkentésében akut és szubkrónikus mérgezés esetén. A monoészterek előnyben részesíthetők a DMSA-diészterekkel szemben az arzénmérgezéssel szembeni nagyobb hatékonyságuk és a hatóanyag alacsonyabb toxicitása miatt.

Az L-arabinózból és L-ciszteinből sztereoszelektíven előállított N-(alfa-L-Arabinofuranos-1-yl)-L-cisztein egy kísérleti kelátorként működő szer, amelyről kimutatták, hogy egereken alkalmazva jó intra- és extracelluláris mobilitással rendelkezik, valamint kevés hatással van az esszenciális ásványi anyagok szintjére.

A “fémfehérjéket csillapító vegyületek” (MPAC) néven ismert régebbi gyógyszerek, mint például a kliokinol, gyengébb kelátorok, amelyekről úgy gondolják, hogy modulálják a rezet és a cinket az agyban, eltávolítva azt a plakkokból és a csomókból. A kalciumra összpontosító TACT-kísérlethez hasonlóan a hangsúly az ismert, fiziológiailag esszenciális fémekre helyeződött, és kevés gondolatot és kutatást szenteltek az MPAC-ok toxikus fémekre gyakorolt lehetséges hatásainak. Az a hipotézis, hogy az MPAC-ok nemcsak az esszenciális, hanem a toxikus fémekre is hathatnak, további vizsgálatot érdemel, mivel a kliokinol és a B-vitamin csökkentette az ólom felhalmozódását és megmentette az agy plaszticitását patkányokban.