Az olyan betegek kezelése, akiknél az alacsony dózisú krónikus toxikus fémes expozíció hozzájárul a krónikus betegségek kialakulásához, jelentős kihívást jelent az egészségügyi szolgáltató számára. Az irritábilis bélszindróma, a fáradtság, az autizmus spektrum zavarai, a kognitív zavarok, az allergiák, a környezeti érzékenységek vagy a lágy neurológiai tünetek, mint a remegés, az egyensúlyzavar vagy a depresszió, multifaktoriális eredetűek lehetnek. Az ilyen betegek klinikai helyzete egyedi és összetett, ami többféle terápiás stratégiát tesz szükségessé. Az egyénre szabott terápiát a rendelkezésre álló legjobb bizonyítékok, a klinikai megítélés és a beteg preferenciái alapján kell biztosítani, a haszon maximalizálása és a kockázat minimalizálása érdekében. Alapos kivizsgálás segítségével azonosítják a háttérben álló tényezőket, például az allergéneket és a gluténérzékenységet, amelyeket elkerüléssel, az ételintolerancia azonosításával és orvoslásával (rotációs és eliminációs diéták), valamint a bélrendszeri diszbiózisra vonatkozó pre- és probiotikumokkal kezelnek. A bélrendszeri felszívódási zavarok következtében a betegek táplálkozási hiányosságokkal jelentkezhetnek, amelyeket táplálkozási tanácsadással, vitaminok és ásványi anyagok szájon át történő pótlásával, valamint intravénás pótlással lehet kezelni, például Myers Cocktail keverékkel, amelyhez glutation adható. Meg kell jegyezni, hogy aggodalomra ad okot az endokrin rendszert károsító di(2-etilhexil)ftalát (DEHP) kioldódása a vinil intravénás tasakokból és csövekből.

A xenobiotikus expozíciók azonosítására kiterjedt környezeti expozíciós anamnézist használnak, hogy a forrásokat fel lehessen ismerni (pl. munkahelyi expozíció), orvosolni lehessen (pl. ólomalapú festékből származó por) és el lehessen kerülni (pl. magas higanytartalmú halak fogyasztása vagy dohányzás). Miután a toxinforrásokat eltávolították a környezetből és a táplálkozásból, és szükség esetén a természetes biokémiát az alapvető vitaminok, ásványi anyagok és mikrobióta pótlásával támogatják, sok beteg állapota egészséges táplálkozással, testmozgással és pihenéssel javul. A testedzéssel vagy szaunázással történő izzadás hasznos lehet, mivel a toxikus fémek a verejtékkel ürülnek ki.

A toxikus elemek sajnos idővel felhalmozódnak a lágyszövetekben és a csontokban, és még akkor is, ha a külső forrást eltávolították, a bioakkumulált toxikus elemek folyamatos endogén expozíciós forrást jelentenek, és a kiválasztást fokozó intézkedések hasznosak lehetnek.

Összességében a kelátterápia során a mobilizációnak meg kell egyeznie a kiválasztással, ezért a megfelelő folyadékbevitel és a bélrendszer szabályossága elengedhetetlen. A toxikus anyagok enterohepatikus recirkulációjának megszakításában számos termék segíthet, többek között a kolestiramin, a faszén, a psyllium, a tiolizált szilícium-dioxid és mások. A mobilizáció és a kiválasztás elősegítésére gyógyszerészeti kelátképző szerek is szóba jöhetnek.

A kelátterápiát, beleértve a fel nem szívódó szereket is, alacsony dózissal kell kezdeni, majd fokozatosan, az egyéni reakciónak megfelelően az ajánlott dózisokig titrálni, hogy elkerülhető legyen a beteg egészségi állapotának romlása a fémek újraeloszlása, egyéb élettani zavarok vagy gyógyszerintolerancia miatt. A kelátterápia során az ásványi anyagokat a teljes vér vagy a vörösvértestek esszenciális és toxikus ásványi anyagainak panelvizsgálatával, valamint esetleg rendszeres vizeletvizsgálatokkal kell ellenőrizni a kezelés előtt és után. Fontos az orális vagy intravénás vitamin- és ásványi anyagpótlás, bár az ásványi anyagpótlás és a kelátterápia antagonista hatású, ezért általában nem adható egyidejűleg.

A DMSA vagy a DMPS a szájon át szedhető gyógyszerek, míg az EDTA DMPS-szel vagy anélkül intravénásan adható. A NAC vagy a liponsav egyidejű alkalmazását a legjobb addig fenntartani, amíg a beteg nem tolerálja a teljes kelátordózist, és a kiválasztódó fémmennyiségek jelentősen lecsökkentek (pl. a kezdeti szintek negyedére vagy ötödére).

A DMSA és a DMPS, ritkábban a CaNa2EDTA esetében is beszámoltak allergiás mellékhatásokról, ezért a kelátterápiát allergiavizsgálat előzheti meg. Ebben az összefüggésben érdekes, hogy az anekdoták szerint az allergia kockázata a xenobiotikum-expozíció gyakoriságával és mértékével nő, ami tovább bonyolítja a kelátképző szerek típusának, dózisának és beadási gyakoriságának megfontolását. A klinikai tapasztalatok szerint az allergia csökken a toxikus elemek testterhelésének csökkentésével.

Következtetés

A kelátképzés a többértékű kationok fiziológiájának, valamint a nehézfémek toxikokinetikájának és toxikodinamikájának nagy része az alapja. A krónikus betegségekhez hozzájáruló toxikus anyagok felismerése, valamint a kelációs stratégiák és protokollok értékelésére és kezelésére irányuló kutatások elvégzése a toxikus fémek bioakkumulációjának értékelésére és kezelésére olcsó, biztonságos terápiák lehetőségét kínálja, amelyek a napjainkban legköltségesebb, legelterjedtebb krónikus betegségek fontos kiváltó okait kezelik. A jövőbeni kelátorkutatásnak ki kell terjednie mind az esszenciális, mind a nem esszenciális elemek értékelésére.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3654245/

A kombinációs terápia olyan megközelítés, amely fokozza a fémek mobilizációját a szervezetből, csökkenti a kelátorok egyéni dózisát, és csökkenti a toxikus fémek átcsoportosítását egy helyről (pl. csont vagy máj) érzékenyebb helyekre, például az agyba (fentebb tárgyaltuk). Számos lehetséges hatóanyag létezik, amelyeket állatkísérletekben tesztelnek. Ez egy kutatásra érett terület; íme néhány példa.

A krónikusan ólomnak kitett állatoknál CaNa2EDTA-t követően a csontokból a lágyszövetekbe, köztük az agyba történő átcsoportosulást tapasztaltak. Ez emberekben is megfigyelhető, ami ahhoz az ajánláshoz vezetett, hogy az EDTA-kelátot rövid DMSA-kúra kövesse. Az EDTA és a tiol kelátorok kombinálására vonatkozó ajánlásról már évtizedekkel ezelőtt beszámoltak. Az ólommal kezelt patkányoknál a DMSA és CaNa2EDTA kombinációja jobb volt, mint bármelyik gyógyszer önmagában, vagy a DMPS önmagában, illetve CaNa2EDTA-val kombinálva, a szervi és csontok ólomtartalmának csökkentésében, normalizálva az ólomérzékeny biokémiai mérőszámokat, anélkül, hogy az ólom más szervbe történő átcsoportosítása történt volna. A DMSA volt az egyetlen gyógyszer, amely csökkent agyi ólomszintet eredményezett.

A DMSA és a monoizoamil DMSA (MiADMSA) alacsonyabb dózisban történő együttes alkalmazása volt a leghatékonyabb nemcsak az arzén okozta oxidatív stressz csökkentésében, hanem az arzénnek a vérből és a lágyszövetekből való kiürítésében is, összehasonlítva más kezelésekkel.

Az antioxidánsokkal és tiolcsoportokat tartalmazó kismolekulákkal való kiegészítés, valamint a kelátképző szerekkel való kiegészítés előnyös lehet a toxikus fémek mobilizációjának és kiválasztásának növelésében, a biokémiai változók javulásával együtt. Például a következők.

A taurin DMSA-val vagy MiADMSA-val együtt adva segített tovább csökkenteni az arzén és az ólom teljes testterhelését.

A NAC koordinációs kötéseket képez a fémek és a tiolcsoportja között. A tiol a szabad gyököket is csökkentheti. A NAC és DMSA együttes adagolása arzénexpozíciót követően az oxidatív stressz biomarkerek jelentős csökkenéséhez, valamint az arzén eltávolításához vezetett a szervekből.

A Flora által vezetett kutatócsoport a toxikus fémeket állatokon széleskörűen vizsgálta, és a kelátorok mellett az antioxidánsok és más szerek kombinációit is áttekintette, beleértve a vitaminokat, a NAC-ot, a taurint, a liponsavat és a liposzómás glutationt.

A kelátterápia a gyógyszercímkék szerint az akut és a magasabb expozíciójú mérgezések hatékony kezelésének bizonyult. Példák a kelátképző szereket magas foglalkozási vagy környezeti expozíció esetén alkalmazó beszámolókra a következők.

A DMSA kelátterápia átlagosan 12-szeresére növelte az ólomkiválasztást, és gyorsan visszafordította az ólommal kapcsolatos (nagyrészt neurológiai és gasztrointesztinális) tüneteket egy 17 ólommérgezett felnőttből álló esetsorozatban; ezek a szerzők áttekintették a DMSA hatékonyságát is.

Ugyanez a csoport beszámolt egy ékszerész esetéről, akinél a higanymérgezés kiterjedt neurológiai tünetei DMPS kezeléssel visszafordultak.

A Fülöp-szigeteken egy szájon át alkalmazott DMPS-terápiával végzett kísérlet kéthetes kezelést biztosított egy olyan közösségben, amely nagymértékben ki volt téve a kézműves aranybányászatban használt higanynak. A legtöbb résztvevő többszörös, jelentős neurológiai javulást tapasztalt. Ez a vizsgálat figyelemre méltó volt a távoli helyen végzett kiterjedt tesztelés, valamint a közel tökéletes megfelelés miatt, mivel a bába osztotta ki a gyógyszert. Ez a jelentés magas színvonalú, a beavatkozás, a bevonás, a kiesés és az eredmények gondos leírásával.

A kelátképzés hatékony alkalmazása a toxikus elemek alacsonyabb szintű felhalmozódásával rendelkező betegeknél nem annyira széles körben elismert, de pozitív kísérletekről számolnak be.

(i) Az Adams és munkatársai által végzett randomizált, kettős vak kontrollált vizsgálatban az autizmus súlyosságát mérő mérések csökkenése összefüggött a toxikus fémek vizeletkiválasztásának különbségével a DMSA-kezelés előtt és után, ami egyrészt szignifikáns pozitív összefüggést mutat az autizmus súlyossága és a toxikus fémek testterhelése között, másrészt e testterhelés csökkentésének hatékonyságát mutatja a tünetek javításában. A vizsgálatba való bekerülés kritériuma egy vagy több toxikus elem megemelkedett testterhelése volt, amelyet kelációs kihívás teszteléssel határoztak meg. Az e befogadási szűrővizsgálathoz tartozó kezdeti háromnapos kezelés elegendő volt ahhoz, hogy javítsa a glutation- és a vérlemezkeszinteket az autista gyermekeknél.

(ii) A kelátterápiával kapcsolatban aggodalomra ad okot, hogy a veseelégtelenség a terápia ellenjavallata lehet. Úgy tűnik, hogy ennek az ellenkezője a helyzet. Egy randomizált, kontrollált vizsgálatban, amelyben 64 krónikus veseelégtelenségben szenvedő, emelkedett ólomterhelésű, cukorbetegségben nem szenvedő beteg vett részt, három hónapos heti CaNa2EDTA-infúzió a kelátcsoportban a degeneráció lassulását vagy visszafordulását eredményezte. További 24 hónapos kezelést követően 32, emelkedett ólomterhelésű betegnél a glomeruláris filtrációs ráta javult a kezelt csoportban, a kontrollcsoportban pedig csökkent. A követés során nem kezeltek körében a korábban kezelt betegeknél alacsonyabb volt a csökkenés mértéke. A kezelés költsége betegenként körülbelül 3750 dollár volt, szemben a végstádiumú veseelégtelenség esetén hasonló időtartam alatt végzett hemodialízis 61 000 dolláros költségével. Egy kisebb, II. típusú cukorbetegségben szenvedő betegeken végzett vizsgálatban a test ólomterhelése erős előrejelzője volt a vesefunkció romlásának ütemének. A kelátterápia három hónapos kezelés alatt megfelezte a csökkenést, de a kezelés nélküli további kilenc hónapos követés során mindkét csoportban romlott a vesefunkció. Megjegyzendő, hogy a kutatás során nem mértek más toxikus elemeket, így nem ismert, hogy más nefrotoxinok, mint például a kadmium vagy a higany milyen mértékben játszhattak szintén szerepet.

(iii) Egy 1955-ös jelentés, amely szerint az ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél javult az angina pectoris és más szív- és érrendszeri tünetek, miközben ólommérgezés miatt EDTA kelátterápiában részesültek, hosszú, folyamatos érdeklődést váltott ki a szív- és érrendszeri betegségek megelőzése és kezelése iránt. Az érelmeszesedés EDTA kelátterápiás kezelése ellentmondásos vita tárgyát képezi. Míg a korai anekdotikus bizonyítékok jelentős klinikai tüneti javulást sugalltak, a közelmúltban végzett metaanalízisben azonosított öt klinikai vizsgálat kis populációkat használt különböző klinikai szindrómákkal, különböző eredményeket mértek, és nem szolgáltak általános bizonyítékkal az előnyökre.

A Trial to Assess Chelation Therapy (TACT) egy az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézete által támogatott, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amely az EDTA kelátterápia előnyeit és ártalmait értékelte 1708 olyan 50 éves és idősebb nemdohányzó személyen, akiknek a bevonás előtt több mint 6 héttel akut szívinfarktusuk volt, és egyébként orvosilag stabilak voltak. A protokollt az American College for Advancement in Medicine, a legnagyobb, kelátkezelést végző amerikai orvosszervezet ajánlotta. A kezelés 40 3 órás infúziót tartalmazott egy többkomponensű Na2EDTA-oldatból, valamint szájon át szedhető, nagy dózisú multivitamin/ásványi anyag kiegészítést a keláción kívüli napokon. Az elsődleges végpont a teljes halálozás, a szívinfarktus, a stroke, a koszorúér-revaszkularizáció és az angina pectoris miatti kórházi kezelés összetett értéke volt. A vizsgálat sikeréről az Amerikai Szívgyógyász Szövetség 2012. novemberi ülésén számoltak be. Három évvel a kezelés után a kombinált végpont kockázata 18%-kal csökkent az EDTA-t kapó csoportban (P = 0,03) a placebóhoz képest. A cukorbetegségben szenvedő és az elülső szívinfarktuson átesett résztvevők körében a kombinált végpont 39%-kal csökkent (P = 0,002). Ugyanilyen fontos, hogy a csoportok között nem volt különbség a súlyos nemkívánatos események tekintetében. A hipokalcémia és az átmeneti vesefunkció-csökkenés, az a két szövődmény, amelyről a primitív protokollokat alkalmazó korai vizsgálatokban beszámoltak, egyáltalán nem fordult elő. A TACT a részletes kritikák ellenére folyt, de sajnos a toxikus elemek kiválasztását nem értékelték a vizsgálat során. Így nem azonosították azokat a résztvevőket, akiknél a kardiovaszkuláris betegségekkel összefüggésbe hozható toxikus elemek nagyobb testterhelése alapján potenciálisan javallott lett volna a kelátképzés, és nem ismert, hogy a nehézfémek még jelentős testterhelésével rendelkezők körében további előnyök keletkeztek volna-e további kezeléssel.

EDTA-val kapcsolatos aggályok

A kelátterápiával kapcsolatban három halálesetről számoltak be, amelyek Na2EDTA alkalmazása után szívmegálláshoz vezető hipokalcémiához kapcsolódtak. Ezek valójában gyógyszerelési hibák voltak, és nem szabad, hogy a CaNa2EDTA, a toxikus fémek kelátképzésére általában javallott forma biztonságosságára reflektáljanak.

A CaNa2EDTA elsősorban az extracelluláris folyadékokban oszlik el, és az egyik fő hátránya, hogy az ólom más szövetekből átterjed az agyba. Egy vizsgálatban a DMSA-val történő kezelés szervetlen higany expozíciót követően a motoros axonokban a higany emelkedését okozta, valószínűleg a nem idegszövetekből, például a veséből és a májból mobilizálódott higany újraelosztása miatt. Vegyes jelentések szerint az EDTA nem lépi át a vér-agy gátat, de ez ellentétben áll azokkal a jelentésekkel, amelyek szerint az EDTA az ólommérgezés vagy a higanymérgezés fokozott tüneteit okozhatja.

A CaNa2EDTA, DMSA és DMPS esetében a májtranszamináz-aktivitás átmeneti emelkedéséről számoltak be, de a májtoxicitás a gyógyszer abbahagyásával megszűnik. A CaNa2EDTA-hoz társuló bőrelváltozások cinkhiányhoz kapcsolódhatnak.

Kelátterápia gyermekeknél

A New England Journal of Medicine-ben (2001) megjelent egyetlen vizsgálatra hivatkoznak azok a hatóságok, amelyek azt javasolják, hogy a kelátterápiát csak erősen emelkedett ólomtartalmú vérszintek esetén alkalmazzák gyermekeknél. Egy korai, ambiciózus, DMSA kelátterápiát alkalmazó vizsgálatban, amelyet 780, a „Cincinnati kohorszba” felvett gyermeken végeztek, a gyógyszert kapó gyermekek vérének ólomszintje átmenetileg csökkent a kontrollcsoporthoz képest; a 36 hónapos követéskor azonban a kezelt gyermekek vérének ólomszintje újra emelkedett. Ezen a 3 éves határon nem volt szignifikáns különbség a kezelt és a kontrollcsoportok között sem a vér ólomszintje, sem a neurokognitív eredmények tekintetében. Ez a vizsgálat nagyon agresszív protokollt alkalmazott, 26 napos terápiával, egy, két vagy három fordulóban. Jelenleg a kelátképző szereket általában többször rövidebb ideig adják, a kúrák között pedig van idő, hogy a szervezet ásványi anyagai feltöltődjenek. Ez az agresszív terápia nagyon is jól kiüríthette az alapvető ásványi anyagokat ebből a veszélyeztetett populációból. A vitamin- és ásványianyag-pótlás nem lehetett megfelelő, és ezt ellensúlyozhatta a kelátor egyidejű adagolása (a kiegészítő ásványi anyagok adagjáról és a kezelés betartásáról nem számoltak be). Shannon és munkatársai hasonló kritikát fogalmaztak meg.

Az amerikai Nemzeti Egészségügyi Intézetek (NIH) http://www.clinicaltrials.gov  weboldalán regisztrált, az autizmus kezelésére szolgáló kelátterápiával kapcsolatos vizsgálatot „befejezettnek” jelezték, az utolsó frissítés 2009. október 13-án történt. Amikor megkeresték a NIH képviselőjét, hogy frissítse a helyzetet, azt válaszolta, hogy a kísérletet még a toborzás előtt leállították, mivel egy 120 patkányon végzett vizsgálatban bizonyos káros hatásokat észleltek. Ez a Stangle és munkatársai által végzett vizsgálat egyértelműen kimutatta, hogy egyetlen háromhetes, nagy dózisú DMSA kezelés javította a tanulást, a figyelmet és az arousal szabályozást az ólomnak kitett patkányoknál a korai szülés utáni időszaktól a késői serdülőkorig tartó időszakban. A kezelés a vér és az agy ólomszintjét is csökkentette. Ami az autizmussal kapcsolatos kísérlet törlését kiváltotta, az egy lehetséges káros gyógyszerhatás észlelése volt, amely a DMSA-val kezelt, nem exponált patkányoknál a nem exponált, kezeletlen patkányokhoz képest kedvezőtlen kognitív hatások formájában jelentkezett.

Ez a kulcsfontosságú állatkísérlet vezetett egy nagyszabású, nagy nyilvánosságot kapott, gyermekeken végzett vizsgálat törléséhez. A vizsgálat törlése és a klinikai gyakorlat szempontjából való jelentőségének értékelésénél több kérdés is lényeges. A gyógyszerek mellékhatásai gyakoriak, ezért a gyógyszereket általában nem adják a szükségességük jelzése nélkül. (A toxikus és az esszenciális elemek kiválasztásának értékelésére szolgáló, a kezelés előtti és utáni kihívásvizsgálatot alább tárgyaljuk). A Stangle és munkatársai által végzett vizsgálatban nem adtak ásványi anyagpótlást, és az ólmon kívül más ásványi anyagokat nem elemeztek. A DMSA közismerten fokozza számos elem, különösen a cink kiválasztását. A cinkhiány károsítja a fiatalok neurokognitív fejlődését. Ezenkívül Stangle és munkatársai patkányait „agresszív” protokoll szerint kezelték, 50 mg/kg/nap DMSA-val 21 napon keresztül; ez a dózis jóval magasabb, mint az amerikai élelmiszer- és gyógyszeripari hatóság által jóváhagyott, 30 mg/kg/nap maximális címkeadag, amelyet általában kevesebb, mint egy hétig alkalmaznak egyszerre gyermekeknél. Valószínű, hogy a DMSA-nak tulajdonított káros hatások az esszenciális elemek hiányából adódtak, amely hatás kiválóan elkerülhető.

Összefoglalva, a Stangle és munkatársai által végzett vizsgálat fontos jelenlegi klinikai gyakorlatot sértett meg azzal, hogy a gyógyszert nagy dózisban, hosszabb időn keresztül adták be, amikor nem volt szükségességre utaló jel; és nem értékelték az esszenciális ásványi anyagok veszteségét, és nem biztosították az ásványi anyagok megfelelő pótlását az egészségügyi következmények elkerülése érdekében.

Kelátképződés a különböző szövetekben és újraelosztás

A kelátképző anyagok néhány óra vagy nap alatt viszonylag gyorsan kiválasztódnak. Ezzel szemben a toxikus elemek hosszú idő alatt felhalmozódhatnak, és különböző testrészekben oszlanak meg, amelyek nem mindegyike egyformán hozzáférhető a kelátképző szerek számára. Általában a kelátképző szer először a legkönnyebben hozzáférhető fémeket mobilizálja, jellemzően a plazmában, a vesében, a májban, majd kisebb mértékben a csontokban és a központi idegrendszerben. Amint azt fentebb tárgyaltuk, az idegrendszerben lévő mérgező fémeket a legjobb konzervatív módon, ismételt, szerény kezelésekkel és több hatóanyag alkalmazásával kezelni. Ismételt adagolással a toxikus elemek legkönnyebben hozzáférhető „medencéi” kimerülnek, de az újrakiegyenlítődés lassan pótolja a toxikus elemeket a jobban hozzáférhetőbb testrészekben. Ez nyilvánvaló a vérben lévő szintek visszaesésében, a kelátorképző abbahagyását követően, ami két fontos tényre világít rá.

(i) A vér és a vizelet rossz helyettesítő anyagok az élet során felhalmozódott toxinok (testterhelés) mérésére. A vizelet, a vér és a haj szokásos laboratóriumi mérései az elmúlt napokban vagy hónapokban történt expozíciót, és kisebb mértékben a veseterhelést jelzik.

(ii) A csontokban és lágyszövetekben lekötött toxikus elemek nem teljesen immobilizálódnak; visszavándorolnak a véráramba és ezáltal a szövetekbe, ahol ismét toxikus hatást fejtenek ki. Fontos, hogy a kelát-provokáció előtt jobban megértsük a szervezetben lévő, biológiailag hozzáférhető toxikus elemek azon mennyiségeit, amelyek nem feltétlenül tükröződnek az alapszintű vér- vagy vizeletszintekben.

(iii) A kelátképző szer bevezetése a szervezetbe mind az esszenciális, mind a toxikus kationok eltolódását okozza. A kelátterápiák agresszív beindításakor általánosan jelentett tünetek fokozódását a kelátképzők bármilyen alkalmazásának ellenjavallataként említik. Mindazonáltal javulásról számoltak be alacsony kezdeti dózisok és a beteg tűrőképességének megfelelő fokozatos titrálás esetén (amit inkább maratoni, mint sprintes kezelésként jellemeznek).

Vizsgálatok a toxikus fémek azonosítására és a terápia előrehaladásának követésére

A toxikus elemek toxikológiailag jelentős szintjei nem feltétlenül jósolhatók meg az expozíciós anamnézisből, mivel a releváns expozíciókat nem feltétlenül kérdezik le, nem ismerik fel, vagy nem emlékeznek rájuk. Továbbá a fémek mobilizálódása a szervezet különböző kompartmentjeiből bizonyos stresszorok, például betegség, trauma, éhezés, terhesség, életszakasz (pl. menopauza) és szélsőséges érzelmi hatások miatt is bekövetkezhet. A személy alkatától, genetikai adottságaitól, étrendjétől, életmódjától és érzékenységétől függően a beteg szenvedhet toxikus fémhatásoktól anélkül, hogy egyértelmű lenne az expozíció előzménye. Gyakori klinikai tapasztalat, hogy a krónikus állapotokat (pl. neurológiai zavarok egy jelentős mennyiségű tonhalat fogyasztó tanárnál) csak az emelkedett szinteket azonosító vizsgálatot követően hozzák összefüggésbe a kiváltó toxikus elemekkel.

Nehéz következtetéseket levonni a fémek egészségre gyakorolt káros hatásairól a nettó visszatartás, azaz a fémek asszimilációs és kiválasztási sebességének az élet során mért különbségei nélkül. Ezenkívül a klinikusoknak információkra van szükségük a terápia irányításához. A fémeket leggyakrabban a vizeletben, a teljes vérben, a vörösvértestekben, ritkábban a hajban, vagy ritkábban a körmökben elemzik.

A nettó visszatartás, vagy legalábbis a biológiailag könnyen hozzáférhető fémterhelés értékelésének egyik leghatékonyabb módszere a vizeletben lévő fémek szintjének összehasonlítása egy gyógyszeres kelátképző szer, például CaNa2EDTA, DMSA vagy DMPS beadása előtt és után. Ezt az eljárást, amelyet különbözőképpen „mobilizációnak”, „kelációs kihívásnak” vagy „provokációs” vizsgálatnak neveznek, nem fogadják el általánosan standard eljárásként. A kritikák között szerepelnek a kelátképző gyógyszerek kockázatai, valamint a provokációs eredmények nem megfelelő összehasonlítása a populációs normákkal, nem pedig a beteg alapkoncentrációjával. Sőt, egyesek odáig mennek, hogy azt mondják, hogy a fémek bármilyen vizsgálata, amikor az expozíciót nem azonosították, vagyis amikor nincs okunk feltételezni az ismert környezeti előzmények alapján, hogy a toxinok szintje emelkedett lehet, nem megfelelő, mert a hamis pozitív eredmények nem megfelelő, hatástalan terápiához és az ezzel járó kockázatokhoz vezethetnek. A kelátképzés diagnosztikai célú alkalmazását a fogászati amalgám eltávolítását követően, vagy olyan tünetmentes betegeknél, akiknek a vizelet- vagy vérszintje a populációs normákhoz közelít, 2005-ben az Agency for Toxic Substances and Disease Registry munkatársai nem tartották megfelelőnek. A provokációs tesztnek a nettó visszatartás megítélésére történő alkalmazásával kapcsolatos másik kritika a szabványos protokoll, a laboratóriumi referenciatartományok és az eredmények értelmezésére vonatkozó útmutatás hiánya. Mindazonáltal ezek a hiányosságok alapvetően nem érvénytelenítik a koncepciót; az ezzel kapcsolatos munka megkezdődött. Hansen és munkatársai ilyen normákat állapítottak meg a négyórás vizeletgyűjtéssel egybekötött orális DMPS-tesztet magában foglaló protokollra vonatkozóan, 2223 luxemburgi állampolgár körében.

A kihívás előtti és utáni vizsgálat lehetővé teheti a klinikus számára, hogy megállapítsa, melyik kelátképző szer a leghatékonyabb a beteg számára, és orális szerek alkalmazása esetén az esetleges felszívódási vagy toleranciaproblémák is azonosíthatók. Egy nyitott kutatási kérdés a kelátképző kezelések hosszabb időtartama alatt kiválasztódó fémek változásával kapcsolatos; vajon egy olyan személynél, akinek magas a több fém szintje, az egyiket kezdetben előnyben részesíti-e a kelátképzés, és az ismételt kezelések során idővel kiválasztódik-e egy második, majd egy harmadik fém. Ez a kutatás segítené a kelátképző tesztek értelmezését, valamint bővítené magával a kelátterápiával kapcsolatos ismereteket.

A kiindulási és a provokált vizeletszintek összehasonlítása bevett gyakorlat, és ezt használták az autista gyermekeknél alkalmazott kelátterápia vizsgálatába való bekerülés meghatározására. Ebben a vizsgálatban azonban néhány gyermeknél a tünetek súlyosbodtak. Az ilyen rosszabbodást a toxikus fémek újraeloszlásának tulajdonítják, mivel a kiválasztási mechanizmusok elégtelenek, ami egyes szakembereket arra késztet, hogy érzékeny, törékeny betegeknél előzetesen a provokálatlan elemzéseket részesítsék előnyben. A terápiát a szülői, gondozói és betegmegfigyelések irányíthatják.

Egyéb potenciális gyógyszeres kelátorok

A monoizoamil DMSA (MiADMSA) egy fejlesztés alatt álló potenciális gyógyszerjelölt. Az ólomnak vagy arzénnek kitett fiatal patkányokban a MiADMSA a májban és a vesében a metallotionin, a májban és az agyban pedig a glutation szintézisét fokozta, valamint jelentősen csökkentette a szövetek glutation-diszulfid szintjét. A MiADMSA képes mobilizálni az intracellulárisan kötött kadmiumot, és úgy látják, hogy közvetett antioxidáns hatást fejt ki azáltal, hogy eltávolítja a kadmiumot a káros oxidációs reakciók helyszínéről.

A DMSA analógjai képesek áthatolni a biomembránokon, és hatékonyabbak az arzénterhelés csökkentésében akut és szubkrónikus mérgezés esetén. A monoészterek előnyben részesíthetők a DMSA-diészterekkel szemben az arzénmérgezéssel szembeni nagyobb hatékonyságuk és a hatóanyag alacsonyabb toxicitása miatt.

Az L-arabinózból és L-ciszteinből sztereoszelektíven előállított N-(alfa-L-Arabinofuranos-1-yl)-L-cisztein egy kísérleti kelátorként működő szer, amelyről kimutatták, hogy egereken alkalmazva jó intra- és extracelluláris mobilitással rendelkezik, valamint kevés hatással van az esszenciális ásványi anyagok szintjére.

A „fémfehérjéket csillapító vegyületek” (MPAC) néven ismert régebbi gyógyszerek, mint például a kliokinol, gyengébb kelátorok, amelyekről úgy gondolják, hogy modulálják a rezet és a cinket az agyban, eltávolítva azt a plakkokból és a csomókból. A kalciumra összpontosító TACT-kísérlethez hasonlóan a hangsúly az ismert, fiziológiailag esszenciális fémekre helyeződött, és kevés gondolatot és kutatást szenteltek az MPAC-ok toxikus fémekre gyakorolt lehetséges hatásainak. Az a hipotézis, hogy az MPAC-ok nemcsak az esszenciális, hanem a toxikus fémekre is hathatnak, további vizsgálatot érdemel, mivel a kliokinol és a B-vitamin csökkentette az ólom felhalmozódását és megmentette az agy plaszticitását patkányokban.

A fémionokat oldatban kelátképző gyógyszerek olyan kis szerves molekulák, amelyek jellemzően kén-, oxigén- és/vagy nitrogénatomok bevonásával koordinációs komplexeket alkotnak.

Az USA Nemzeti Orvosi Könyvtárából származó gyógyszerinformációkat felhasználva a nehézfémekkel és metalloidokkal mérgezett emberek kezelésére leggyakrabban használt öt kelátképző szert vesszük górcső alá.

A dimerkaprol (British Anti-Lewisite, BAL), az arzénes ideggáz első antidotuma, egy olajbázisban előállított ditiol, amelyet kizárólag intramuszkuláris injekcióval adnak (fájdalmas). Szűk terápiás lehetőséggel rendelkezik, és általában mogyoróolajjal készítik, ami az allergiás reakció kockázatát rejti magában.

A BAL-t nagyrészt kiszorította a dimerkaptoszukcininsav (DMSA vagy succimer) és a dimerkaptopropán-szulfonát (DMPS), amelyeket fél évszázaddal ezelőtt Oroszországban, Kínában és Japánban széleskörűen kutattak. Ezeket a nagyobb vízoldékonyságú ditiolokat orális, intravénás, kúpszerű vagy transzdermális készítményekként adják be. A felszívódott dózis kb. 3 órás felezési idővel ürül ki; gyermekeknél és higanytoxicitásban szenvedőknél hosszabb.

A DMSA szájon át történő adagolását korlátozhatja a bélrendszeri diszbiózis. A szájon át történő felszívódás körülbelül 20%-os, a DMSA a plazmában nagyrészt fehérjékhez kötődik (95%-ban, főként albuminhoz); csak nagyon kis mennyiség van jelen szabad hatóanyagként. A DMSA az emberben kiterjedten metabolizálódik cisztein vegyes diszulfidokká. A DMSA szájon át beadott adagjának 10-25%-a kiválasztódik a vizelettel; a legtöbb 24 órán belül, és a legtöbb DMSA-cisztein-diszulfid-konjugátum formájában. A fennmaradó rész nagyrészt a széklettel ürül. A DMSA növeli az arzén, a kadmium, az ólom, a metil-higany és a szervetlen higany vizeletkiválasztását, az állatok agyából az ólom és a metil-higany eltávolításával. A metil-higany-DMSA komplexek sikeres dialíziséről számoltak be. Az olyan esszenciális fémek, mint a cink, vas, kalcium és magnézium kiválasztása sokkal kisebb, mint CaNa2EDTA esetén, a rézveszteség az emberekben potenciálisan nagyobb lehet. Bár gyakran szájon át adják be, intravénás, rektális és transzdermális úton is alkalmazzák klinikailag. Ritka mellékhatás a nyálkahártya-kiütések és a toxikus epidermális nekrózis, amely a gyógyszer szedésének abbahagyásával megszűnik.

A DMPS orális felszívódása körülbelül 39%, ami magasabb, mint a DMSA-é. Az oldatok viszonylag stabilak, ezért a DMPS-t gyakrabban adják intravénásan, mint a DMSA-t. A DMPS gyorsan átalakul diszulfid formává, és nagyrészt a vizelettel ürül ki aciklikus és ciklikus diszulfid-kelátokként, az intravénás beadást követően a teljes felezési ideje körülbelül 20 óra. Jelentős része az epével is kiválasztódik. A DMPS növeli az arzén, a kadmium, az ólom, a metil-higany és a szervetlen higany vizeletkiválasztását. A DMPS-kihívási tesztet vizsgáló tanulmányban szignifikánsan megnövekedett a réz, a szelén, a cink és a magnézium kiválasztása, ami szükségessé teszi ezen alapvető ásványi anyagok pótlását orálisan vagy intravénásan a kezelés előtt és után.

A ditiol-kelátorok hatékonyságát állatokon összehasonlítva a DMSA jobbnak bizonyult a metil-higany eltávolításában, többek között az állatok agyából is. Bár a DMPS nem befolyásolta az agyi szinteket, a metil-higany veséből való eltávolításában jobb volt. Egerekben a kadmiumot a DMSA hatékonyabban távolította el, mint a DMPS.

A CaNa2EDTA nem metabolizálódik, és az EDTA-kelátok gyorsan kiválasztódnak, elsősorban a vizelettel. Mivel az EDTA csak oxigénatomokat tartalmaz koordinációs kötésekhez, az ólmot és a kadmiumot erősen megköti, és a vizelettel eltávolítja őket. A klinikai tapasztalatok szerint a CaNa2EDTA a higany kiválasztásának növekedését eredményezi, miután más, jobban kötött ásványi anyagok, mint az ólom és a kadmium, kimerültek. Összességében a CaNa2EDTA nagyobb veszteséget okoz az alapvető ásványi anyagokból, mint a DMSA vagy a DMPS.

A penicillamin a rézhez kötődik, és Wilson-kór esetén alkalmazzák. Mobilizálja az arzént, a kadmiumot, az ólmot és a higanyt, de általában nem a legmegfelelőbb gyógyszer. A DMSA-nál és a DMPS-nél gyengébbnek bizonyult a metil-higany állatokból való eltávolításában, az agyban lévő szintekre nincs hatása.

A kanadai klinikai toxikológus kérdőívre válaszolók azt jelezték, hogy a krónikus toxicitás esetén a kelátterápiát illetően a következők lennének a preferáltak: arzén esetében DMPS vagy DMSA; kadmium esetében EDTA plusz BAL, vagy másodlagos gyógyszerként penicillamin; ólom esetében DMSA szájon át (vagy esetleg EDTA plusz BAL akut expozíció esetén); és higany esetében DMSA vagy DMPS (vagy esetleg BAL akut expozíció esetén).

A fémkötő fehérjék, beleértve a metallotionineket is, a nehézfémek hatékony kelátoraiként működnek, és központi szerepet játszanak a szervezet ezen toxikus elemekre adott természetes válaszában. A glutation egy másik erős kelátor, amely részt vesz a fémkationok sejtválaszában, szállításában és kiválasztásában, és a toxikus fémtúlterhelés biomarkere.

Nemcsak az állatok, hanem a növények is termelnek kelátképző vegyületeket, és az élelmiszerek metallotionein-tartalma befolyásolhatja a toxikus fémek, például a kadmium biológiai hozzáférhetőségét, valamint metabolizmusát.

Egyes élelmiszerekről feltételezték, hogy csökkentik a toxikus fémek felszívódását vagy reabszorpcióját, és támogatják a természetes méregtelenítési utakat.

A különböző élelmiszerekből származó élelmi rostokat, beleértve a gabonafélékből, valamint a gyümölcsökből származó korpát, a kelátterápia alternatívájaként vagy kiegészítőjeként értékelték azzal a céllal, hogy megszakítsák az enterohepatikus recirkulációt és modulálják a bélflórát, és az agyban és a vérben csökkent higanyszintet találtak. Az oldható rostokkal kapcsolatban óvatosságra int; az oldhatatlan rostok által nyújtott védelemmel ellentétben a lenmag a kadmium fokozott bélrendszeri felszívódását eredményezte.

Más természetes polimerek is egyre nagyobb figyelmet kapnak, mint a nehézfémek potenciális adszorbensei, mint például az algák poliszacharidjai, az alginát és a chlorella. Módosított citruspektin plusz alginát termékeket sikeresen alkalmaztak ólom és higany csökkentésére esettanulmányokban. A poli(γ-glutaminsav), egy ehető és biológiailag lebomló biopolimer, amelyet Bacillus fajok fermentációja során extracellulárisan állítanak elő; α-karboxilcsoportjai számos vegyületet, köztük fémkationokat is konjugálnak.

Tekintettel arra, hogy a toxikus fémek erősen kötődnek a kéntartalmú peptidekhez, a kéntartalmú élelmiszerekben, például az alliumokban (pl. fokhagyma) és a káposztafélékben (pl. brokkoli) gazdag étrendnek a glutationra gyakorolt hatásait javasolták, a tünetek javulásának és a fokozott kiválasztás reményében. A fokhagyma megakadályozta a kadmium okozta vesekárosodást és csökkentette az ólom okozta oxidatív károsodást patkányokban.

A koriander (a Coriandrum sativum levelei), egy népszerű konyhai fűszer- és gyógynövény, ami akkor került a figyelem középpontjába, amikor egy levesről azt jelentették ki, hogy fokozza a higany kiválasztását fogászati amalgám eltávolítását követően, és a korlátozott bizonyítékok ellenére továbbra is népszerű. Állatokban csökkentette az ólom csontba való felszívódását és a delta-aminolevulinsav-dehidrátáz (ALAD) enzim gátlását. Kevésbé biztató, hogy egy nemrégiben végzett, ólomnak kitett 3-7 éves gyermekeken végzett vizsgálatban a korianderkivonat ugyanolyan hatásos volt a vesekiválasztás növelésében, mint a placebo (a javulást a kezelt és a placebocsoportok között a beavatkozás alatti jobb táplálkozásnak tulajdonították).

Számos étrend-kiegészítőt is használnak a fémtoxicitások kezelésére.

A taurin és a metionin kéntartalmú aminosavak. Gazdagok a membránokban, különösen az ingerlékeny szövetekben, és csökkentik a nehézfém-expozícióból eredő oxidatív stresszmarkereket. A gyakorló orvosok arról is beszámolnak, hogy a hajelemzés előtt körülbelül 6 héttel taurint használnak a szintek növelése és a kimutatás javítása érdekében.

Az alfa-liponsav egy erős antioxidáns, amely regenerál más antioxidánsokat (pl. E- és C-vitamin, valamint redukált glutation), és fém-kelátképző aktivitással rendelkezik. Zsírban és vízben egyaránt oldódik, könnyen felszívódik a bélben, és átjut a sejt- és a vér-agy membrángáton. A klinikai tapasztalatok szerint óvatosan kell használni, mivel a fémek újraeloszlásának különös kockázatát hordozza magában.

Az N-acetil-cisztein (NAC), a cisztein szájon át elérhető prekurzora, a toxikus elemek kelátora, és serkentheti a glutationszintézist, különösen C- és E-vitamin jelenlétében.

A glutation szájon át történő beadása nem ajánlott, mivel emésztésen megy keresztül; azonban újszerű beviteli módok, például liposzómás és prodrug-készítmények vannak kialakulóban. Intravénásan, krémekben és porlasztón keresztül is beadható. A glutation fontos élettani kelátorként működik, és a glutation redukált formája védi a sejteket a nehézfémekhez kapcsolódó reaktív oxigénfajoktól.

A szelén fontos esszenciális elem, amely széles körben jelen van. A szelénidion rendkívül stabil, oldhatatlan vegyületet képez a higannyal, és enyhíti a higanybetegség tüneteit. Első látásra a szelénid nem feltétlenül kompatibilis a kelátképzéssel, mivel a két szer egymás hatékonyságát ellensúlyozhatja; a szelén azonban beépülhet szerves molekulákba, és a szerves szelén/higany komplexek membránokon keresztül is szállíthatók. A szelén kimerülése a higanyexpozícióval szemben a szelén-enzimeket is kimeríti. Embereknél a szerves szelénpótlás előnyösnek bizonyult egy kontrollált vizsgálatban 103 higanyexponált falusi lakos körében. Egy szelénélesztő termék növelte a higanykiválasztást és csökkentette az oxidatív stresszel kapcsolatos vizelet malondialdehid és 8-hidroxi-2-deoxyguanozin biomarkereket.

Összességében számos tanulmány vizsgálta a mikrotápanyagok, például vitaminok, kéntartalmú aminosavak, antioxidánsok és esszenciális ásványi anyagok hatását a toxikus elemek kinetikájára és káros hatásaira. A tápláltsági állapot befolyásolja a felvételt, mivel a toxikus kationokat a fehérjék szállítják az esszenciális tápanyagok, például a magnézium, a cink és a vas esetében, így az alultápláltakat nagyobb toxicitási kockázatnak teszik ki. Ez a táplálkozással kapcsolatos megelőző közegészségügyi beavatkozások lehetőségére utal. Például állatokban a kalcium megvonása fokozta az ólom és a kadmium felszívódását, míg a magnézium és a cink pótlása tompította a kadmium felszívódását. A kalciumpótlás csökkentette az ólom mobilizációját az anyai csontokból a terhesség és a szoptatás alatt, védve az újszülöttet és a csecsemőt. Gyermekeknél a vaspótlás tompította az ólom felhalmozódását; az ásványi anyag pótlás és az iskolai étkeztetési programok azonban nem terelhetik el a figyelmet az expozíciós források megszüntetésének kiemelkedő fontosságáról.